1. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp.

Khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể sẽ được các tế bào trình diện kháng nguyên (đại thực bào, các tế bào đuôi gai, tế bào diệt tự nhiên) nhận biết, sau đó được trình diện cho các tế bào lympho T và B. Các tế bào lympho T CD4 (T help) được kích hoạt và sản xuất ra các lymphokin (Inteleukin-4, 10,13), các lymphokin này sẽ kích thích các tế bào lympho B tăng sinh và biệt hoá thành các tương bào và sản xuất ra các globulin miễn là các tự kháng thể.

Tại màng hoạt dịch khớp có tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch kháng nguyên – kháng thể, do đó có tình trạng thực bào xuất hiện với sự hiện diện của các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, tế bào mastocyt. Sau đó, chính các tế bào này lại tiết ra các cytokin khác như TNF-α, IL-1,2,6, interferon, yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF) và các yếu tố hoá ứng động khác tạo vòng xoắn bệnh lý thúc đẩy quá trình viêm. Sự tăng sinh mạch dưới tác dụng của VEGF cùng sự xâm nhập một loạt các tế bào viêm khác hình thành nên màng mạch (mảng pannus). Mảng pannus xâm lấn vào đầu xương, sụn khớp và các enzym tiêu huỷ tổ chức do các tế bào viêm giải phóng như stromelysin, elastase, collagenase… cùng sự xâm nhập các nguyên bào xơ gây phá huỷ khớp, dính khớp và hậu quả là tàn tật. Như vậy có sự tham gia của cả miễn dịch dịch thể (tạo thành phức hợp miễn dịch) và miễn dịch tế bào (giải phóng ra các cytokin thực hiện phản ứng viêm và phá hủy khớp), trong đó lympho T đóng vai trò trung tâm. Dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh này, các nhà khoa học đã nghiên cứu ra các thuốc kích hoạt hoặc sửa chữa hệ miễn dịch thông qua ức chế từng loại tế bào, từng loại cytokin để khống chế tình trạng viêm của bệnh.

 

2. Điều trị viêm khớp dạng thấp

Mục đích điều trị viêm khớp dạng thấp nhằm kiểm soát quá trình viêm khớp, phòng ngừa tình trạng hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. 
Điều trị bệnh dựa trên nguyên tắc điều trị toàn diện, tích cực kiểm soát đợt tiến triển, điều trị lâu dài, kết hợp nhiều phương pháp.

2.1. Điều trị triệu chứng

2.1.1. Thuốc kháng viêm không Steroid (Non-Steroid AntiInflammatory Drugs-NSAIDs):

Gồm hai nhóm chính

– Nhóm ức chế chọn lọc COX-2: gồm celecoxib, etoricoxib… Cần thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân có bệnh lí tim mạch, đái tháo đường…

– Nhóm thuốc kháng viêm ức chế không chọn lọc (COX-1): Diclofenac, piroxicam… Cần thận trọng khi sử dụng ở những người có bệnh lí dạ dày, suy gan, suy thận…

2.1.2. Các thuốc kháng viêm Steroid

Gồm prednisolone, methylprednisolone… 
Sử dụng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch nhằm giảm đau, khống chế tình trạng viêm cấp tạm thời trong thời gian chờ tác dụng điều trị của thuốc chống thấp tác dụng chậm.

2.2. Thuốc chống thấp tác dụng chậm (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs – DMARDs): Làm thay đổi tình trạng hoạt động của bệnh.

* Nhóm thuốc DMARDs kinh điển:

Gồm methotrexat, thuốc chống sốt rét tổng hợp (Hydroxychloroquine), sulfasalazine (Salazopyrine), Leflunomid- Arava® …

Tùy thuộc vào tình trạng diễn tiến của bệnh để dùng đơn độc hay kết hợp các thuốc.

Trong số các thuốc chống thấp tác dụng chậm kinh điển, Methotrexat được chứng minh là có tác dụng chính làm ổn định tình trạng viêm khớp, làm chậm tiến trình phá hủy sụn khớp… ở nhiều bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

* Nhóm thuốc DMARDs sinh học:

Còn được gọi là tác nhân sinh học (Biologic Agents). Đây là nhóm thuốc điều trị dựa vào hiểu biết về phản ứng miễn dịch của mỗi tế bào, cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp, nên đã tạo ra cuộc cách mạng trong điều trị bệnh và bước đầu cho thấy có hiệu quả kiểm soát viêm, tác dụng nhanh và dung nạp tốt.

Từ năm 2009, một số thuốc thuộc nhóm này đã được sử dụng tại Việt Nam. Thuốc được chứng minh có hiệu quả cải thiện lâm sàng đồng thời làm chậm tình trạng hủy khớp, giúp bảo tồn chức năng khớp cho bệnh nhân.

Đặc điểm chung của nhóm thuốc DMARDs sinh học:

• Đạt hiệu quả kiểm soát tốt bệnh cả trên lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng;
• Tác dụng không mong muốn đáng ngại nhất của các thuốc này là lao và các nhiễm khuẩn cơ hội, nhiễm virus (đặc biệt virus viêm gan B, C), lao, ung thư. Do vậy, trước khi chỉ định thuốc sinh học, bệnh nhân phải được sàng lọc các nhiễm trùng này theo một qui trình nghiêm ngặt.
• Điều trị với thuốc sinh học thường vẫn kết hợp với methotrexat.

Gồm các thuốc sau:

• Thuốc ức chế tế bào B (B-cell depletion): Rituximab (MabThera): Rituximab là một kháng thể đơn dòng khảm, hoạt động chống lại protein CD20 chủ yếu được tìm thấy trên bề mặt của các tế bào B. Rituximab được sử dụng trong điều trị u lympho, bệnh bạch cầu nhiều, thải ghép và một số rối loạn tự miễn dịch.
• Thuốc ức chế yếu tố chống hoại tử khối u (TNF-α): Là một protein do cơ thể sản sinh ra trong phản ứng của cơ thể với tình trạng viêm, chấn thương. TNF- α thúc đẩy hiện tượng viêm như sưng, nóng, đỏ, đau và phản ứng toàn thân như sốt. Chất này đặc biệt có vai trò quan trong trong cơ chế bệnh sinh của một số bệnh như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vẩy nến… Ức chế TNF-α giúp khống chế tình trạng viêm này. Các thuốc thuộc nhóm này gồm: Etanercept (Enbrel-hiện rút khỏi thị trường Việt Nam); Một kháng thể đơn dòng như infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira), Golimumab (Simponi)…
• Thuốc ức chế Interleukin 6: Tocilizumab (Actemra). IL-6 là một cytokine đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 ảnh hưởng khớp thông qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor -VEGF) góp phần hình thành màng máu ở màng hoạt dịch, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và tăng hoạt hóa, và là chất trung gian trong quá trình viêm mạn tính. Trong viêm khớp dạng thấp, IL-6 đóng vai trò chính trong điều hòa các tác nhân tham gia vào quá trình miễn dịch dịch thể (tế bào B), miễn dịch tế bào (tế bào T), hủy cốt bào, duy trì đáp ứng tự kháng thể thông qua hoạt hóa TH17. Chính vì vậy Tocilizumab là kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ở người được nhân hoá tái tổ hợp là thành phần của phân nhóm globulin miễn dịch (Ig) IgG1 sẽ điều trị thông qua cơ chế bệnh sinh này.

2.3. Ngoài ra còn có các phương pháp điều trị hỗ trợ khác:

Như phục hồi chức năng, chống dính khớp nhằm làm giảm tình trạng cứng và chống dính khớp; Y học cổ truyền và tắm suối khoáng giúp phục hồi chức năng vận động khớp cho người bệnh; Ngoại khoa như nội soi rửa khớp (với khớp gối có viêm đơn độc hoặc viêm mạn tính kéo dài) hoặc phẫu thuật chỉnh hình khớp hay thay khớp nhân tạo (khớp háng, khớp gối) để phục hồi chức năng vận động khớp. Có thể điều trị dự phòng loãng xương, thuốc chống thoái hóa khớp, bảo vệ dạ dày…

PGS.TS. BS Trần Hồng Nghị – BS. Vũ Thị Thanh Hoa

Khoa Nội Thận – Khớp – Bệnh viện TƯQĐ 108

Bài viết Tác nhân sinh học – tiến bộ trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Vạn Quốc Dược Vương.

1. Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh viêm khớp dạng thấp

– Bệnh chưa rõ nguyên nhân, liên quan đến nhiễm khuẩn, cơ địa (nữ giới, trung niên, yếu tố HLA) và rối loạn đáp ứng miễn dịch

– Vai trò của lympho B (miễn dịch dịch thể), lympho T (miễn dịch qua trung gian tế bào), đại thực bào… với sự tham gia của các tự kháng thể (anti CCP, RF…) và các cytokines (TNFα, IL6, IL1…)

2. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp dạng thấp

a) Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR )1987

– Hiện nay tiêu chuẩn này vẫn đang được áp dụng rộng rãi nhất trên thế giới và Việt nam đối với thể biểu hiện nhiều khớp và thời gian diễn biến viêm khớp trên 6 tuần

• Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên 1 giờ
• Viêm tối thiểu 3 nhóm khớp: sưng phần mềm hay tràn dịch tối thiểu 3 trong số 14 nhóm khớp sau (kể cả hai bên): khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón tay, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân.
• Viêm các khớp ở bàn tay: sưng tối thiểu một nhóm trong số các khớp cổ tay, khớp ngón gần, khớp bàn ngón tay.
• Viêm khớp đối xứng
• Hạt dưới da
• Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính
• Dấu hiệu X quang điển hình của VKDT: chụp khớp tại bàn tay, cổ tay hoặc khớp tổn thương: hình bào mòn, hình hốc, hình khuyết đầu xương, hẹp khe khớp, mất chất khoáng đầu xương .

Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn. Triệu chứng viêm khớp (tiêu chuẩn 1- 4) cần có thời gian diễn biến ≥ 6 tuần và đƣợc xác định bởi thầy thuốc.

Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89% ở những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn bệnh mới khởi phát, độ nhạy chỉ dao động từ 40-90% và độ đặc hiệu từ 50-90%.

– Lưu ý: Hạt dưới da hiếm gặp ở Việt Nam. Ngoài ra, cần khảo sát các triệu chứng ngoài khớp như : teo cơ, viêm mống mắt, tràn dịch màng ngoài tim, tràn dịch màng phổi, viêm mạch máu… thường ít gặp, nhẹ, dễ bị bỏ sót.

b) Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010).

Tiêu chuẩn này có thể áp dụng trong trường hợp bệnh ở giai đoạn sớm, các khớp viêm dưới 06 tuần và thể ít khớp. Tuy nhiên cần luôn theo dõi đánh giá lại chẩn đoán vì nhiều trường hợp đây cũng có thể là biểu hiện sớm của một bệnh lý khớp khác không phải viêm khớp dạng thấp

Đối tượng là các bệnh nhân

– Có ít nhất 1 khớp đƣợc xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng

– Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lý khác

Chẩn đoán xác định: khi số điểm ≥6/10

Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường

Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường

c) Xét nghiệm cận lâm sàng cần chỉ định:

– Các xét nghiệm cơ bản: tế bào máu ngoại vi, tốc độ máu lắng, protein phản ứng C (CRP)…, xét nghiệm chức năng gan, thận, Xquang tim phổi, điện tâm đồ…

– Các xét nghiệm đặc hiệu (có giá trị chẩn đoán, tiên lượng):

• Yếu tố dạng thấp (RF) dương tính trong 60 – 70 % bệnh nhân. + Anti CCP dương tính trong 75 – 80 % bệnh nhân
• Xquang khớp (thƣờng chụp hai bàn tay thẳng hoặc các khớp bị tổn thương).

d) Chẩn đoán phân biệt :

Bệnh dễ chẩn đoán nhầm với lupus ban đỏ hệ thống, thoái hoá khớp, gút mạn tính, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vảy nến…

3. Các phưng pháp điều trị viêm khớp dạng thấp

a) Nguyên tắc:

Điều trị toàn diện, tích cực, dài hạn và theo dõi thường xuyên.

Các thuốc điều trị cơ bản hay còn gọi là nhóm thuốc DMARDs (Diseasemodifying antirheumatic drugs) kinh điển (methotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine…) có vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh và cần điều trị kéo dài. Các thuốc sinh học còn được gọi là DMARDs sinh học (kháng TNFα, kháng Interleukin 6, kháng lympho B) được chỉ định đối với thể kháng điều trị với DMARDs kinh điển, thể nặng hoặc tiên lượng nặng. Khi chỉ định các thuốc sinh học, cần có ý kiến của các bác sỹ chuyên khoa Cơ Xương Khớp và thực hiện đúng quy trình (làm các xét nghiệm tầm soát lao, viêm gan (virus B, C), chức năng gan thận, đánh giá hoạt tính bệnh bằng chỉ số DAS 28…)

b) Điều trị cụ thể

– Điều trị triệu chứng: nhằm cải thiện triệu chứng viêm, giảm đau, duy trì khả năng vận động (tuy nhiên các thuốc này không làm thay đổi đƣợc sự tiến triển của bệnh). 

• Các thuốc kháng viêm không steroid (KVKS- NSAIDs).
  • Các thuốc kháng viêm ức chế chọn lọc COX2 (được chọn lựa đầu tiên vì thƣờng phải sử dụng dài ngày và ít có tương tác bất lợi với methotrexat) Celecoxib: 200mg, uống 1 đến 2 lần mỗi ngày.
  • Hoặc Meloxicam: 15 mg tiêm (chích) bắp hoặc uống ngày một lần. Hoặc Etoricoxib: 60 – 90 mg, ngày uống một lần.
  • Các thuốc thuốc kháng viêm ức chế không chọn lọc Diclofenac : uống hoặc tiêm bắp: 75mg x 2 lần/ngày trong 3 – 7 ngày. Sau đó uống: 50 mg x 2 – 3 lần/ ngày trong 4 – 6 tuần. Brexin (piroxicam + cyclodextrin) 20mg uống hàng ngày. Hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác (liều tương đương).
  • Lưu ý: khi dùng cho các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ có các tác dụng không mong muốn của thuốc KVKS (NSAIDs) (bệnh nhân già yếu, tiền sử (tiền căn) bị bệnh lý dạ dày…) hoặc điều trị dài ngày, cần theo dõi chức năng thận và bảo vệ dạ dày bằng các thuốc ức chế bơm proton.
• Corticosteroids (Prednisolone, Prednisone, Methylprednisolone) Thường sử dụng ngắn hạn trong lúc chờ đợi các thuốc điều trị cơ bản có hiệu lực. Chỉ định khi có đợt tiến triển.
  • Thể vừa: 16-32 mg methylprednisolon (hoặc tương đương), uống hàng ngày vào 8 giờ sáng, sau ăn.
  • Thể nặng: 40 mg methylprednison TM mỗi ngày.
  • Thể tiến triển cấp, nặng, đe doạ tính mạng (viêm mạch máu, biểu hiện ngoài khớp nặng): bắt đầu từ 500-1.000mg methylprednisolone truyền TM trong 30-45 phút/ngày, điều trị 3 ngày liên tục.
  • Sau đó chuyển về liều thông thường. Liệu trình này có thể lặp lại mỗi tháng nếu cần. Sử dụng dài hạn (thường ở những bệnh nhân nặng, phụ thuộc corticoid hoặc có suy thượng thận do dùng corticoid kéo dài): bắt đầu ở liều uống: 20mg hàng ngày, vào 8 giờ sáng. Khi đạt đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm, giảm dần liều, duy trì liều thấp nhất (5 – 8mg hàng ngày hoặc cách ngày) hoặc ngưng (nếu có thể) khi điều trị cơ bản có hiệu lực (sau 6-8 tuần).
• Điều trị cơ bản bằng các thuốc chống thấp làm thay đổi tiến triển của bệnh (Disease Modifying Anti Rheumatic Drug-DMARDs) để làm chậm hoặc làm ngừng tiến triển của bệnh, cần điều trị lâu dài và theo dõi các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trong suốt thời gian điều trị).
  • Thể mới mắc và thể thông thường: sử dụng các thuốc DMARDs kinh điển methotrexat khởi đầu 10 mg một lần mỗi tuần. Tùy theo đáp ứng mà duy trì liều cao hoặc thấp hơn (7,5 – 15 mg) mỗi tuần (liều tối đa là 20 mg/ tuần) Hoặc Sulfasalazin khởi đầu 500 mg/ngày, tăng mỗi 500 mg mỗi tuần, duy trì ở liều 1.000 mg x 2 lần mỗi ngày Kết hợp: methotrexat với sulfasalazin hoặc hydroxychloroquine nếu đơn trị liệu không hiệu quả Kết hợp: methotrexat, sulfasalazin và hydroxychloroquine nếu kết hợp trên không hiệu quả
  • Thể nặng, kháng trị với các DMARDs kinh điển (không có đáp ứng sau 6 tháng) cần kết hợp với các thuốc sinh học (các DMARDs sinh học) Trước khi chỉ định các thuốc sinh học, cần làm các xét nghiệm để sàng lọc lao, viêm gan, các xét nghiệm chức năng gan thận và đánh giá mức độ hoạt động bệnh (máu lắng hoặc CRP, DAS 28, HAQ)
    • Kết hợp methotrexate và thuốc kháng Interleukin 6 (tocilizumab) methotrexat 10 – 15 mg mỗi tuần + tocilizumab 4 – 8mg/kg cân nặng, tương đương 200 – 400mg truyền TM mỗi tháng một lần.
    • Hoặc kết hợp methotrexate và một trong 3 loại thuốc kháng TNFα sau: methotrexat 10-15 mg mỗi tuần + etanercept 50mg tiêm dưới da mỗi tuần một lần. methotrexat 10-15mg mỗi tuần + infliximab TTM 2-3mg/kg mỗi 4 – 8 tuần. methotrexat 10-15mg mỗi tuần + adalimumab 40mg tiêm dưới da 2 tuần một lần
    • Hoặc kết hợp methotrexate và thuốc kháng lympho B (rituximab) methotrexat 10 – 15 mg mỗi tuần + rituximab truyền TM 500 – 1000mg x 2 lần, cách 2 tuần, có thể nhắc lại một hoặc hai liệu trình mỗi năm Sau 3 – 6 tháng điều trị, nếu thuốc sinh học thứ nhất không hiệu quả, có thể xem xét thuốc sinh học thứ 2, tương tự như vậy, có thể xem xét thuốc sinh học thứ 3 khi sau 3 – 6 tháng, thuốc sinh học thứ 2 không hiêu quả 

– Các biện pháp hỗ trợ

• Tập luyện, hướng dẫn vận động chống co rút gân, dính khớp, teo cơ. Trong đợt viêm cấp: để khớp nghỉ ở tư thế cơ năng, tránh kê, độn tại khớp. Khuyến khích tập ngay khi triệu chứng viêm thuyên giảm, tăng dần, tập nhiều lần trong ngày, cả chủ động và thụ động theo đúng chức năng sinh lý của khớp.
• Phục hồi chức năng, vật lý trị liệu, tắm suối khoáng, phẫu thuật chỉnh hình (cắt xương sửa trục, thay khớp nhân tạo khi có chỉ định).

– Phòng ngừa và điều trị các biến chứng của điều trị, các bệnh kèm theo

• Viêm, loét dạ dày tá tràng: cần chủ động phát hiện và điều trị vì trên 80% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng.
• Phòng ngừa (khi có các yếu tố nguy cơ) và điều trị bằng thuốc ức chế bơm proton, kèm thuốc điều trị Helicobacter Pylori (nếu có nhiễm HP).
• Khi sử dụng cortisteroid bất cứ liều nào trên 01 tháng, cần bổ xung calcium, vitamin D để phòng ngừa loãng xương. Nếu bệnh nhân có nguy cơ loãng xương cao có thể sử dụng bisphosphonates. Khi đã có loãng xương, tùy theo mức độ loãng xương, tuổi, giới và điều kiện cụ thể của ngƣời bệnh mà lựa chọn các thuốc phù hợp (thường là bisphosphonate)
• Thiếu máu: acid folic, sắt, vitamin B12…

4. Theo dõi và tiên lượng

– Bệnh nhân phải được điều trị lâu dài và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.

– Xét nghiệm định kỳ: tế bào máu ngoại vi, tốc độ máu lắng, protein phản ứng C (CRP), Creatinine, SGOT, SGPT 2 tuần một lần trong một tháng đầu, hàng tháng trong 3 tháng tiếp theo, sau đó có thể 3 tháng một lần, tùy theo đáp ứng của người bệnh.

– Xét nghiệm máu cấp, chụp XQ phổi … khi cần, tùy theo diễn biến của bệnh.

– Sinh thiết gan khi có nghi ngờ tổn thương gan (enzym gan tăng > 3 lần trong 3 lần xét nghiệm liên tiếp). Trường hợp enzyme gan tăng gấp đôi và kéo dài nên ngừng Methotrexat 13

– Tiên lượng nặng khi: tổn thương viêm nhiều khớp, bệnh nhân nữ, yếu tố dạng thấp RF và /hoặc Anti-CCP (+) tỷ giá cao, có các biểu hiện ngoài khớp, HLADR4 (+), hoạt tính của bệnh (thông qua các chỉ số : DAS 28, VS, CRP, HAQ… Với những trường hợp này cần điều trị tích cực ngay từ đầu và xem xét việc dùng các DMARDs sinh học sớm

5. Phòng tránh bệnh viêm khớp dạng thấp

– Không có biện pháp phòng bệnh đặc hiệu, các can thiệp phòng ngừa chủ động đối với VKDT là những biện pháp chung nhằm nâng cao sức khoẻ, thể trạng bao gồm ăn uống, tập luyện và làm việc, tránh căng thẳng.

– Phát hiện và điều trị sớm các bệnh lý nhiễm trùng, các tình trạng rối loạn miễn dịch

Cục quản lý khám, chữa bệnh – Bộ y tế

Bài viết Phác đồ chẩn đoán và điều trị viêm khớp dạng thấp của Bộ Y tế đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Vạn Quốc Dược Vương.